胰腺癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一，致死率极高，被医学界誉为“癌症之王”【1】。约90%胰腺癌为胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC），其最主要驱动因素是KRAS基因突变【2,3】。KRAS突变型PDAC典型特征表现为纤维组织增生，可引起血管减少，免疫抑制以及化疗和免疫治疗耐受【4-6】。如何提高胰腺导管腺癌治疗效果，延长患者生存率成为近年来的研究热点和难点。
早期研究指出，细胞衰老作为一种生理应激反应，可被KRAS突变型癌前病变所激活，抑制恶性肿瘤形成【7】。2018年美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Scott W. Lowe团队于Science发表文章发现MEK抑制剂曲美替尼(Trametinb)和CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib) (T/P)联合用药可通过诱导视网膜母细胞蛋白（Retinoblastoma, Rb）介导的肿瘤细胞衰老激活NK细胞，提高抗肿瘤疗效【8】。
2020年3月31日，Scott Lowe研究团队再次在Cell杂志上发表题为Senescence-Induced Vascular Remodeling Creates Therapeutic Vulnerabilities in Pancreas Cancer的文章，指出在胰腺导管腺癌临床前小鼠模型中，T/P药物引起胰腺癌细胞衰老并激活SASP（Senescence-associated secretory phenotype，衰老相关分泌表型）依赖的血管重塑，不仅能增强化疗药物的摄取和效力，还能促进肿瘤组织中T细胞的浸润并协同PD-1抗肿瘤免疫治疗效果。
为了探究T/P药物引起的细胞衰老对PDAC肿瘤微环境的影响，研究人员对PDAC小鼠模型展开为期2周的治疗实验，研究发现T/P药物可触发PDAC模型中肿瘤细胞衰老，但并不影响NK细胞激活以及肿瘤清除。进一步研究显示，该联合药物可促进肿瘤细胞周围血管累积，增加血管密度，通过重塑肿瘤内血管减少转移瘤形成。接着，研究人员对血管重塑机制进行了探究，发现T/P药物可诱导PDAC肿瘤细胞分泌如促血管生成因子(VEGF,PDGFA/B,FGF2)以及基质金属蛋白酶(MMP2/3/7/9/10)等多种SASP因子，进而促进内皮细胞增殖，管状结构形成，诱导血管重塑。该研究提示在PDAC模型中，T/P治疗可通过促进细胞衰老介导血管重塑。
由于PDAC相关的血管减少以及血管压迫与化疗耐受有密切联系【9,10】。研究人员对T/P药物诱导的血管重塑是否可能影响PDAC模型的化疗效果展开进一步探究，结果显示T/P预处理通过SASP介导的血管重塑可增强肿瘤灌注以及血管通透性，促进化疗药物吉西他滨(Gemcitabine)向肿瘤渗透，增加化疗药物摄取以及积累，从而提高PDAC对化疗药物的敏感性。
PDAC属于低免疫原性肿瘤，其肿瘤微环境中不仅肿瘤血管功能失调，还存在大量免疫抑制性细胞【11】。研究人员发现T/P药物诱导的血管重塑，可通过VCAM-1/VLA-4细胞粘附轴促进活化状态的CD8+T细胞向PDAC肿瘤微环境募集。但由于这些CD8+T细胞高表达PD-1，2B4，CTLA4以及LAG3等抑制性分子，因而其快速耗竭，并不参与抗肿瘤免疫。于是，研究人员运用PD-1/T/P三种药物对多种PDAC肿瘤模型展开联合治疗，结果显示T/P联合PD-1治疗后显著减少CD8+T细胞耗竭，上调活化CD8+T细胞表面标志物CD69和CD44，同时促进多种抗肿瘤因子，如TNF-α，IFN-γ以及granzyme B的表达，由此说明T/P治疗引起的肿瘤微环境血管重塑能促进肿瘤组织中T细胞浸润，增强PD-1检测点阻断对低免疫原性肿瘤的疗效。
综上所述，该项研究揭示T/P药物引起细胞衰老促进肿瘤微环境内血管重塑，不仅可以提高胰腺导管腺癌对化疗的敏感性，还可以增加其免疫治疗效果，为临床治疗这类低免疫原性肿瘤，提供一个新思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.008
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2.Collins, M.A., et al., Oncogenic Kras is required for both the initiation and maintenance of pancreatic cancer in mice. J Clin Invest, 2012. 122(2): p. 639-53.
3.Collins, M.A., et al., Metastatic pancreatic cancer is dependent on oncogenic Kras in mice. PLoS One, 2012. 7(12): p. e49707.
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11.Blando, J., et al., Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019. 116(5): p. 1692-1697.
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