COVID-19在临床上的四个发展期

疾病分期是采用一种客观临床和分子标准来衡量疾病的进程和严重程度的方法，通过分期，反映目前的风险、潜在的长期影响和死亡的可能性，为患者管理、改善预后和循证治疗选择的临床决策提供了一定的准则。癌症分期常作为疾病分期的标杆，使用数字（0-4）定义恶性肿瘤的发展程度，已被全球广泛认可：TNM代表肿瘤、淋巴结和转移；“0”代表不存在，“1-4”代表存在和严重程度。

COVID-19和癌症一样，是一种复杂的疾病，在临床上具有不同的疾病发展期。我们对它的认识也从最初的呼吸系统疾病上升为多器官的异质类疾病。越来越多的证据表明，包括中枢神经系统、心脏和肺在内的多个器官中的血管内皮细胞表达ACE2以及其他支持SARS-CoV-2进入的受体，有可能造成病毒在全身传播【1】。此外，多项研究指出在重症患者中检测到了血液中的病毒血症【2】，表明病毒脱落可能发生在血管内。这些数据证明了COVID-19是一种转移性疾病，SARS-CoV-2可以从上呼吸道的原发进入点向近处和远处进行局部扩展和血源性扩散。

基于此，近日，西奈山伊坎医学院Carlos Cordon-Cardo团队在Cancer Cell上在线了一篇题为“COVID-19: Staging of a New Disease”的文章，综合机制、临床进展和疾病的严重程度，提出了COVID-19在临床上的四个分期，但该模型不一定是绝对线性的，一些患者也可能直接发展为晚期。

COVID-19—I期：病毒进入和复制（无症状）

先前的证据显示，无症状患者更有可能是儿童和年轻人，目前的证据显示，无症状患者可能占10%到60%不等，CDC最新报告的估计值为40%。有些无症状患者后来也可能会出现症状，也有研究显示有些无症状患者也能将SARS-CoV-2传染给其他人。检测I期的关键过程包括定性和定量检测、隔离、感染预防和监测症状的发展。不建议对I期患者进行治疗，但可根据要求参加相应的临床试验。

COVID-19—II期：病毒传播（轻度或中度）

这一阶段的患者表现各不相同，一般会出现以下一种或多种症状：发烧或发冷、咳嗽、呼吸急促、疲劳、肌肉或身体疼痛、头痛、味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕、恶心或呕吐以及腹泻。第二阶段需要检测和确认疾病、以及隔离和预防感染的措施，因为大多数人在急性期很可能具有高度传染性。预后不良的可能因素包括男性、高龄、高病毒载量和存在合并症（包括高血压、糖尿病和冠状动脉疾病）。实验室检测相关标志物可能有助于预测疾病进展到更严重的阶段（III期和IV期），也应注意临床监测血氧饱和度等指标。这一阶段与活跃的病毒复制以及包括抗病毒药物和类固醇在内的治疗方案相关，如康复期血浆、高免血清、抗体和抗血栓药物等。

COVID-19—III期：多系统炎症（重度）

有一部分COVID-19患者发展到（或出现）疾病的严重阶段，需要住院治疗。在这一阶段，通常是在症状出现后1-2周，患者会出现呼吸困难和缺氧、器官损伤指标升高，可能向IV期发展。中性粒细胞和巨噬细胞紊乱可能是高炎症反应的机制之一。潜在的生物标志物包括IL-6、钙蛋白、铁蛋白和可溶性CD163。根据发病与进入III期之间的时间，接受抗体治疗的患者受益减少，治疗应侧重于提供氧气支持、抗炎症和免疫调节治疗等。此外，也要更加注重这一阶段患者的临床试验。

COVID-19—IV期：内皮损伤、血栓和多器官功能障碍（危重）

少数COVID-19患者会发展到IV期，与较高的死亡风险相关。这一阶段的特点是弥漫性内皮损伤、严重的高炎症和高凝态。进而导致血栓—炎症通路失调，形成微血栓和系统性微血管功能障碍。临床症状包括与多器官衰竭相关的严重低氧血症呼吸衰竭、心肌损伤伴有心脏结构异常和心律失常、严重的急性肾损伤、急性神经系统疾病、静脉和动脉血栓栓塞，以及严重的代谢紊乱（如持续的高血糖）。死亡的患者广泛存在肺栓塞和涉及多器官的微血栓（如肺、心脏和大脑）。一些患者有高滴度的SARS-CoV-2抗体，但没有活跃病毒感染的证据，表明潜在的病理生理学主要是由炎症反应和凝血病驱动，而不是病毒直接造成的损伤。目前的研究表明，抗血栓药物和抗炎药物可能有一定的改善效果，同时也应考虑对这些患者进行临床试验。

总的来说，这一整合了诊断测试、临床指标和干预措施、病理生理机制的分期系统将有助于指导临床管理并在机制上提供一定的见解。下一步需要研究的方面包括评估COVID-19幸存者可能的后遗症（如心脏和肾脏疾病、肺纤维化、运动耐受性降低和系统性功能障碍）。此外，对病毒载量动态变化、不同的器官嗜性、传播的确切途径和机制、抗体滴度，以及相关控制措施的研究也有助于全面认识COVID-19。持续的临床试验、前瞻性和回顾性数据分析、组织病理学和分子研究也会进一步加深我们对这种复杂疾病的理解。