Journal for Immuno Therapy of Cancer:靶向氧化磷酸化以提高肾细胞癌免疫联合治疗的疗效

  免疫检查点抑制剂（ICIs）是治疗转移性肾细胞癌（RCC）的标准药物；然而，大多数患者对ICIs产生新的或获得性耐药性。氧化磷酸化（OXPHOS）作为校正ICI耐药性的潜在靶点很少被探索。近日，华中科技大学同济医学院研究人员对CheckMate、JAVELIN Renal 101和NCT01358721临床试验的RNA测序和临床数据，以及同济医院25例患者的临床病理数据进行分析，拟探讨OXPHOS与ICI耐药性的关系。同时利用衍生Ndufb8敲低Renca细胞系，以确定OXPHOS在体内对RCC免疫疗法的影响。结果发现，对CheckMate系列数据的分析显示，高OXPHOS水平是RCC患者ICI的危险因素，但受von Hippel-Lindau蛋白（VHL）和缺氧诱导因子-1α状态的影响。这一结果与临床病理特征和预后观察结果之间的相关性一致。Renca细胞系线粒体复合体I亚基Ndufb8的敲除对体外细胞生长和迁移没有影响，但在体内减缓了细胞生长。在抗程序性死亡配体1（PD-L1）处理的BALB/c小鼠中，shNdufb8 Renca肿瘤的生长速度慢于shControl Renca肿瘤，相应的小鼠存活时间更长。流式细胞术显示，shNdufb8 Renca肿瘤中的CD8+T细胞暴露于较低程度的缺氧，表达较少的程序性死亡-1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3），刺激后分泌更多的干扰素-γ。免疫荧光显示shNdufb8 Renca肿瘤具有较高比例的CD8+T细胞，而这些细胞在缺氧区域的比例较低。该结果该研究发表于《Journal for Immuno Therapy of Cancer》，论文标题为“Targeting oxidative phosphorylation to increase the efficacy of immune-combination therapy in renal cell carcinoma”该研究揭示OXPHOS是RCC免疫治疗反应的可靠预测指标。