Cell Discovery：二甲双胍通过促进对肾铁下垂反应的网状结构增强肾毒性

鉴于人口快速老龄化，与老龄化相关的疾病正在成为全球医疗系统的过度负担。二甲双胍已被证明对许多与年龄相关的疾病有益，并在临床前动物模型中延长寿命。在衰老过程中，肾功能逐渐下降。目前，二甲双胍是否以及如何保护肾脏仍不清楚。近期，浙江大学王福俤及闵军霞团队在一项研究中发现，在包括二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和senolytics在内的长寿药中，即使在低剂量下，二甲双胍也会加剧实验诱导的急性肾损伤（AKI），并增加小鼠的死亡率。通过单细胞转录组学分析，发现AKI后二甲双胍治疗会导致肾实质细胞死亡和中性粒细胞扩增。我们在肾实质细胞中发现了脱铁性细胞死亡，阻断脱铁性或消耗中性粒细胞可防止二甲双胍诱导的肾毒性。从机制上讲，在AKI诱导后，肾实质细胞中的脱铁性贫血通过与二甲双胍-铁-NGAL复合物结合的表面受体CXCR4启动中性粒细胞向损伤部位的迁移，这导致NETosis加重的AKI。最后，还证明了还原铁对肾损伤具有保护作用，这支持了铁在二甲双胍引发的急性肾损伤中发挥重要作用的观点。该结果该研究发表于《Cell Discovery》，论文标题为“Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis”。该研究揭示了二甲双胍加重肾病的一种新机制，并强调了铁、脱铁性贫血和NETosis之间的机制关系。