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失衡的OPA1加工和线粒体分裂可引起小鼠心力衰竭

2017年05月12日 17:10 发育中心:蔡虹静 点击:[]

线粒体是细胞中必不可少的细胞器,它的形态和功能是紧密联系的。线粒体融合和分裂的平衡状态可改变线粒体形态以符合代谢要求,并确保清除损坏的细胞器。线粒体分裂往往发生于细胞应激和各种疾病的情况下,如心力衰竭、神经退行性疾病、癌症和肥胖症等。但其中的具体机制尚不清楚。

蛋白水解动力蛋白鸟苷三磷酸酶(GTPase) OPA1位于线粒体内膜,是调节线粒体融合与分裂平衡的关键因子。两种线粒体蛋白酶,OMA1AAA蛋白酶YME1L,可把OPA1由长形态的L-OPA1切割成短形态的S-LPA1。其中,L-OPA1对线粒体融合来说是必需的,但S-LPA1不是,S-LPA1的累积会促进线粒体的分裂。在培养的哺乳动物细胞中,应激条件可激活OMA1,切割L-OPA1并抑制线粒体融合,导致线粒体分裂。

德国科隆大学遗传学研究所的研究人员建立了YME1LOMA1条件小鼠模型,检测了心脏中OPA1加工和线粒体分裂的作用。通过研究发现,小鼠心脏YME1L的敲除激活了OMA1,加速了OPA1的蛋白水解加工,引发心脏线粒体分裂,从而改变了心脏的新陈代谢进一步引起扩张型心肌病和心力衰竭;但若将OMA1敲除,即可避免OPA1的加工,同时恢复心脏功能和线粒体形态;高脂饮食喂养小鼠或骨骼肌敲除YME1L均可恢复心脏代谢,保护心脏功能。因此,未加工的 OPA1可维持心脏功能,OMA1是心肌细胞存活的关键调节器,线粒体形态和心脏代谢是紧密联系在一起的。

Imbalanced OPA1 processing and mitochondrial fragmentation cause heart failure in miceTimothy Wai,et al. Science. 2015 Dec 4;350(6265):aad0116. doi: 10.1126/science.aad0116. 

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