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PD-1受体抑制剂促瘤?

2018年01月05日 16:12 转自解螺旋 点击:[]

       近期Wartewig等人在Nature上以Letter形式报道了这一现象,一种广泛运用的癌症免疫疗法能在小鼠的T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)模型中促进肿瘤进展。


在慢性暴露于病原体时,T细胞的超活化可能会损伤周围的健康组织。为了保护机体免受其害,T细胞会在表面表达一种受体蛋白,就是大家熟悉的程序性细胞死亡-1(PD-1)。


当PD-1与其配体结合时,PD-1信号就被激活,从而抑制T细胞受体信号,减弱下激的PI3K和PKCθ通路活性,使T细胞失活并变成非增殖状态。


但这种保护机制也可以被肿瘤细胞利用,它们通常在表面表达PD-1配体来阻止T细胞应答,从而逃过一劫。


所以对策就是用一种抗体去阻止配体与PD-1结合,重新激活T细胞来对抗肿瘤。这已经成为好几种癌症的治疗中不可分割的一部分(下图a)



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可是Wartewig等人在研究T-NHL背后的机制时,撞见了PD-1在T细胞相关的癌症中暗搓搓搞事情。


他们用T-NHL小鼠模型来观察。该模型中,T细胞的一种亚型被工程改造,以表达一种可引发人类T-NHL的癌性蛋白。这些T细胞持续增殖,直至成为癌症。


作者用基因筛选法,向动物的T细胞中引入随机突变,发现用PD-1表达来干预能可靠地降低癌性T细胞的大量增殖。此外,在人类中,编码PD-1的基因的突变也与更具侵略性的淋巴瘤有相关。


这也好理解,因为在T-NHL中,T细胞就是癌细胞。用PD-1信号来抑制T细胞活性并不会像通常情况那样保护肿瘤,反而会抑制癌细胞的增殖(上图b)。反过来说,PD-1信号的缺失会使T细胞的肿瘤如鱼得水。


在T-NHL中激活PD-1信号的的PD-1配体,可能来激于任何一种免疫细胞类型,甚至就是从肿瘤细胞来的。


最终,Wartewig等人的实验表明,用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠,就像本来要对患者做的那样,会导致癌性T细胞的快速、致命地增殖。这可提醒了抗PD-1疗法临床应用中一种危险的潜在副作用。


抗PD-1治疗能在多种实体瘤中能显著地提高与疗法相关的生存率,包括皮肤癌和肺癌。在非T细胞源性的血液肿瘤中,也有证据表明是有利于治疗的。


但Wartewig和同事们的工作却提示,在某些癌症中,这样治疗却会使情况变糟。作者们还提示,那些携带PD-1突变的人,使用PI3K抑制剂治疗可能比用抗PD-1抗体更有利。

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这个故事放到人类癌症的情况中该如何理解呢?


首先,有必要考虑到T细胞的种类也是繁复多样的,各种亚型都有独特的功能和特征。近期也有另一个研究表明,PD-1封锁可激活特定的T细胞亚型,而不是普适于所有T细胞。这说明抗PD-1治疗也有可能只当它诱导了导致癌症的那种T细胞增殖时,才会促进疾病恶化。


其次,抑制PD-1也可能影响到肿瘤环境中的其他细胞类型,比如巨噬细胞,它们本来是通瘤生长。


PD-1也会在肿瘤相关的巨噬细胞中表达,而PD-1信号会减弱吞噬作用。并且,抗PD-1治疗会恢复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用,减轻肿瘤的负担。这些数据表明,在分析抗PD-1的效应时,应把巨噬细胞的作用也考虑到。


此前,抗PD-1疗法也被应用于T细胞淋巴瘤的患者,并没有发生什么灾难性的后果,这也提示其中或许还有另一种机制在捣鬼。也许抑制PD-1会激活其他类型的细胞来与肿瘤做斗争,又或许它根本没影响到这些患者中真正导致癌症的T细胞亚型。


在基于免疫的癌症疗法时代,Wartewig和同事们的工作提出了一个重要的问题:刺激T细胞活性的药物需要小心研究,确保它们不会激发癌细胞增殖。


人们仍需要更深入地了解T细胞源性肿瘤中,抑制PD-1所形成的效应背后的机制。要理解它到底是影响了哪种细胞,以及治疗后这些细胞获得了什么异常性状。这些知识将有助于改善临床治疗,减轻不良反应。


参考资料:

1. Ludin, A. & Zon, L. I. Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition. Nature 552, 41 (2017).

2. Wartewig, T. et al. PD-1 is a haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature 552, 121 (2017).

3. Lesokhin, A. M. et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J. Clin. Oncol. 34, 2698–2704 (2016).


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