《Cell》子刊: 基因图谱为精准化疗奠定基础

“由于95％的癌症患者仍然使用化疗，我们意识到可以通过帮助临床医生开出正确的化疗药物来对癌症治疗产生重大影响，”加州大学旧金山分校药学院生物工程和医学科学教授Sourav Bandyopadhyay博士说。化学疗法是通过有效的毒素破坏快速分裂细胞中的DNA，将毒素传递到血液中，从而杀死全身肿瘤细胞。

但是，这些毒素也会对其他分裂细胞造成重大伤害，例如在胃、毛发和指甲滤泡中发现的细胞，以及骨髓中的血细胞和免疫干细胞。另外，癌细胞对这些药物的易感性差异很大，肿瘤通常会对最初有效的药物产生耐药性。

目前已有100多种化疗药物被广泛使用，但肿瘤专家没有足够的信息来指导他们如何给予患者最佳的治疗。医生通常以药物对不同类型癌症的平均成功率为指导，而不是以理解化疗药物如何与特定肿瘤的基因谱相互作用来指导制定最佳治疗方案。

“我们对肿瘤细胞中基因突变是如何改变肿瘤对某些化疗药物的反应能力知之甚少，绘制这些基因谱可以使患者获得基于肿瘤遗传学的药物使用方案，”研究者Bandyopadhyay表示。

在2018年4月17日在Cell Reports杂志，Bandyopadhyay的研究团队描述了625个乳腺癌和卵巢癌基因与FDA批准的用于乳腺癌或卵巢癌化疗药物的关系。由Hsien-Ming“Kevin”Hu领导的Bandyopadhyay小组开发了一种高通量组合方法，使他们能够在数周内在实验室中进行80,000次实验。作者表示，他们公开发表的结果可帮助临床医生预测哪种化学疗法对于具有特定基因突变的肿瘤细胞最有效，以及如何合理组合疗法以防止癌症进展，产生抗药性。

Bandyopadhyay说：“我们试图对化疗耐药性进行系统观察。 “特别是对于罕见的突变，大型临床试验没有足够的患者能够鉴定出抗性的生物标志物，我们可以从实验中预测具有不同基因突变的肿瘤如何对不同的治疗产生反应”。

该小组首先明确了数百个人类癌症中经常发生突变的基因：与乳腺癌相关的200个基因，与卵巢癌相关的基因170个，以及参与DNA修复的134个，这些基因在许多类型的癌症中受到损害。然后他们通过在健康的人类细胞中逐个灭活这些癌症相关基因，模拟实验室中的这些突变所产生的影响，结果共产生625种不同的变化，这些变化反映了在乳腺癌和卵巢癌中不同的基因突变。

然后研究人员将这些细胞系中的细胞暴露于31种不同的药物治疗组，其中包括FDA批准用于乳腺癌和卵巢癌的23种化疗药物，6种靶向癌症药物和两种常见药物组合。通过显微镜系统监测细胞的健康状况，并记录下哪些细胞被杀死，哪些细胞存活下来，哪些细胞在暴露于特定治疗时产生抗性。

由此产生的基因 - 药物相互作用的“图谱”使研究人员能够根据细胞系的遗传图谱准确预测多种人类癌细胞系对不同化疗药物的反应，并揭示出新的遗传因素，这些遗传因素似乎决定了乳腺和卵巢肿瘤细胞对常见的化疗类治疗的反应。

研究人员与位于科罗拉多州博尔德的生物技术公司Clovis Oncology合作，该公司正在进行一项名为PARP抑制剂的药物临床试验，用于II期卵巢癌患者。基于它们的基因药物相互作用图，研究人员预测，名为ARID1A和GPBP1的两个基因的突变可能导致卵巢癌对这类药物产生耐药性。临床试验的结果证实了这些预测：具有这些突变的患者发生耐药性的可能性更大。

Bandyopadhyay的研究小组将新研究中产生的数据库存入国立癌症研究所维护的数据库中，以便其他研究人员可以挖掘其中的药物组合信息，并获得关于化疗成功或失败基础的新生物学见解。该实验室还与UCSF的乳房肿瘤学项目合作，将此数据纳入一项名为I-SPY的适应性临床试验中，该项试验可让研究人员根据患者分子分型确定最有效的治疗方法，并与UCSF研究所为计算健康科学（ICHS）把这些和其他公共数据放入一个集中的数据库中，临床医生可以通过应用程序访问这些数据以帮助做出最适当的治疗决定。

Bandyopadhyay表示，更好地理解化疗药物是如何影响特定的生物通路应该允许药物试验关注那些更有可能对被测试药物作出反应的患者，并且使临床医生能够为具有遗传易感性药物抗性的患者使用靶向或联合疗法。

参考文献

Hsien-Ming Hu, Xin Zhao,Swati Kaushik.A Quantitative Chemotherapy Genetic Interaction

Map Reveals Factors Associated with PARP InhibitorResistance