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避免cGAS过渡激活的关键因子——BAF

2020年08月22日 08:33 分享自BioArt 点击:[]

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 在机体中能感受细胞中异常存在的双链DNA,进而激活I型干扰素产生,对机体抗病毒免疫、抗肿瘤免疫以及一些自身免疫病的发生都有重要作用。cGAS识别双链DNA (dsDNA) 后活化,催化产生环化二嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate,cGAMP),cGAMP作为第二信使特异性结合内质网上STING (Stimulator of interferon genes),活化STING,激活下游信号通路,诱导I型干扰素的表达启动干扰素免疫反应【1,2】。通常认为下,细胞核DNA和细胞质中的cGAS被核膜(nuclear envelope,NE)所分开,避免了cGAS对核DNA的识别而过度激活【3】。但在正常生理过程中,细胞核完整性也存在瞬时的丧失,比如细胞分裂过程中,核膜会打开,但cGAS此时并没有被激活,因此可能存在某种免疫沉默机制抑制了cGAS的激活。但此过程中,对cGAS的具体调控机制仍然未知。


近日,来自瑞士Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL,洛桑联邦理工学院) Andrea Ablasser研究团队在Science上发表题为BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation的文章,发现BAF(barrier-to-autointegration factor 1)蛋白可以竞争性地和DNA结合,从而抑制了cGAS对基因组DNA的结合,避免了cGAS的过度激活。


 


为研究在细胞核和细胞质区域化过程中cGAS的反应,研究团队在HeLa细胞中利用siRNA技术将几种在核膜形成过程中有重要作用的蛋白因子进行敲降,观察干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)的表达,检测cGAS的激活。发现降低BAF的表达,可以明显诱导ISGs的表达,而敲降其他相关基因则没有这种效果。BAF敲降对ISGs的诱导表达在cGAS缺失的细胞中则完全消失。BAF的抑制也可导致cGAMP产生和TBK1的激活。BAF是一染色质结合蛋白,对有丝分裂末期核膜的形成具有重要作用。BAF敲降细胞出现核膜破裂,胞质中的cGAS也会在核内聚集。通过抑制lamin A或者机械压力也可导致核膜完整性破坏,这两种情况下虽然有cGAS的核定位,但在野生型细胞中两者都不能诱导ISG的表达,相反在BAF敲降细胞中,机械压力可以提高cGAS活性。这表明对于cGAS识别自身核DNA活性的调控不仅仅只依赖于核膜的完整性,BAF的功能也至关重要。接下来研究团队探究BAF影响cGAS活性的机制,发现BAF的DNA结合功能对其发挥cGAS抑制作用是必须的,BAF其可竞争性地和dsDNA结合,从而抑制cGAS和核DNA的结合。


总之,本研究发现了限制cGAS对自身基因组DNA活性的新的自卫机制,在核膜屏障丧失后,胞质中cGAS聚集到核周染色质中,而BAF可以竞争性和DNA结合,从而抑制cGAS激活,表明调控核DNA的识别不仅仅只需要简单的空间阻隔,需要更复杂的调控手段。


 

原文链接:
https://science.sciencemag.org/content/369/6505/823

 


 

制版人:十一


 

参考文献


 

1. Sun, L., et al., Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science, 2013. 339(6121): p. 786-91.

 

2. Wu, J., et al., Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science, 2013. 339(6121): p. 826-30.

3. Ablasser, A. and S. Hur, Regulation of cGAS- and RLR-mediated immunity to nucleic acids. Nature Immunology, 2020. 21(1): p. 17-29.

 

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