避免cGAS过渡激活的关键因子——BAF

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 在机体中能感受细胞中异常存在的双链DNA，进而激活I型干扰素产生，对机体抗病毒免疫、抗肿瘤免疫以及一些自身免疫病的发生都有重要作用。cGAS识别双链DNA (dsDNA) 后活化，催化产生环化二嘌呤核苷（cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate，cGAMP)，cGAMP作为第二信使特异性结合内质网上STING (Stimulator of interferon genes)，活化STING，激活下游信号通路，诱导I型干扰素的表达启动干扰素免疫反应【1,2】。通常认为下，细胞核DNA和细胞质中的cGAS被核膜（nuclear envelope，NE）所分开，避免了cGAS对核DNA的识别而过度激活【3】。但在正常生理过程中，细胞核完整性也存在瞬时的丧失，比如细胞分裂过程中，核膜会打开，但cGAS此时并没有被激活，因此可能存在某种免疫沉默机制抑制了cGAS的激活。但此过程中，对cGAS的具体调控机制仍然未知。

近日，来自瑞士Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL，洛桑联邦理工学院) 的Andrea Ablasser研究团队在Science上发表题为BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation的文章，发现BAF（barrier-to-autointegration factor 1）蛋白可以竞争性地和DNA结合，从而抑制了cGAS对基因组DNA的结合，避免了cGAS的过度激活。

为研究在细胞核和细胞质区域化过程中cGAS的反应，研究团队在HeLa细胞中利用siRNA技术将几种在核膜形成过程中有重要作用的蛋白因子进行敲降，观察干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）的表达，检测cGAS的激活。发现降低BAF的表达，可以明显诱导ISGs的表达，而敲降其他相关基因则没有这种效果。BAF敲降对ISGs的诱导表达在cGAS缺失的细胞中则完全消失。BAF的抑制也可导致cGAMP产生和TBK1的激活。BAF是一染色质结合蛋白，对有丝分裂末期核膜的形成具有重要作用。BAF敲降细胞出现核膜破裂，胞质中的cGAS也会在核内聚集。通过抑制lamin A或者机械压力也可导致核膜完整性破坏，这两种情况下虽然有cGAS的核定位，但在野生型细胞中两者都不能诱导ISG的表达，相反在BAF敲降细胞中，机械压力可以提高cGAS活性。这表明对于cGAS识别自身核DNA活性的调控不仅仅只依赖于核膜的完整性，BAF的功能也至关重要。接下来研究团队探究BAF影响cGAS活性的机制，发现BAF的DNA结合功能对其发挥cGAS抑制作用是必须的，BAF其可竞争性地和dsDNA结合，从而抑制cGAS和核DNA的结合。

总之，本研究发现了限制cGAS对自身基因组DNA活性的新的自卫机制，在核膜屏障丧失后，胞质中cGAS聚集到核周染色质中，而BAF可以竞争性和DNA结合，从而抑制cGAS激活，表明调控核DNA的识别不仅仅只需要简单的空间阻隔，需要更复杂的调控手段。

2. Wu, J., et al., Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science, 2013. 339(6121): p. 826-30.

3. Ablasser, A. and S. Hur, Regulation of cGAS- and RLR-mediated immunity to nucleic acids. Nature Immunology, 2020. 21(1): p. 17-29.