肿瘤免疫与线粒体

  日前，Nature Communications上发表题为“Mitochondrial dynamics controls antitumor innate immunity by regulating CHIP-IRF1 axis stability”的研究论文，揭示线粒体动力学在诱导先天免疫极化和抗肿瘤应答中的重要调控作用，并阐明了相关的分子机制。该工作首次揭示了线粒体动力学与免疫细胞极化的联系，丰富了线粒体在应激条件下的生物学认识。上述成果不仅首次阐明了线粒体动力学在免疫细胞应答活化过程中的重要作用，并提示在抗肿瘤免疫治疗中线粒体动力学可以作为一个潜在的新药靶点。

众所周知，线粒体最重要的功能是为细胞提供能量，近些年多项研究表明，线粒体也参与免疫细胞的活化和应答。

线粒体在免疫细胞中的功能主要包括三点：1. 线粒体产生的ATP和ROS在应对细胞损伤，病原菌引起的感染中具有重要作用(Junger, 2011; West and Shadel et al., 2011; Sena and Li et al., 2013)；2. 线粒体外膜上包含有大量的信号转导分子，如MAVS和ECSIT等(Kawai and Takahashi et al., 2005; Meylan and Curran et al., 2005; Seth and Sun et al., 2005; Xu and Wang et al., 2005; West and Brodsky et al., 2011; Galluzzi and Kepp et al., 2012)；3. 近年来研究发现，免疫细胞的极性伴随着细胞代谢的改变，偏向脂肪酸代谢途径的免疫细胞主要是M2，Treg和记忆性T细胞，而偏向糖酵解途径的免疫细胞主要是M1和Th1，Th2和Th17效应T细胞(Michalek and Gerriets et al., 2011; Odegaard and Chawla, 2011; van der Windt and Pearce, 2012; Huang and Everts et al., 2014)。然而线粒体形态变化对免疫细胞应答的影响知之甚少。巨噬细胞分为M1和M2型巨噬细胞，M1型巨噬细胞，在抗肿瘤免疫过程中承担着重要作用，促进炎症反应，并抑制肿瘤的生长。而IL-4、 IL-13及免疫复合物诱导的M2型巨噬细胞，抑制炎症反应，在组织修复和促进肿瘤生长过程中具有重要的功能。

在这项最新的研究成果中，作者用LPS和IL-4分别刺激巨噬细胞，观察线粒体的形态呈现完全相反的变化趋势。M1巨噬细胞表现出线粒体分裂的状态，而M2巨噬细胞中的线粒体则偏向融合的状态。进一步对调节线粒体动力学的关键蛋白进行检测，发现在以上的极化过程中， Miga2 (FAM73b)在调节线粒体动力学过程中发挥着重要的开关功能。作者因此构建了FAM73b缺失的小鼠， FAM73b敲除的巨噬细胞虽然表现出线粒体持续分裂的状态，但发育和分化并未受到影响。通过接种黑色素瘤，作者发现当先天免疫细胞的线粒体呈现分裂状态时，可以显著降低黑色素瘤的生长并显著提高接种动物的存活率。肿瘤浸润的T细胞也产生大量的IFN-γ，增强其抗肿瘤免疫的能力。

那么它的分子机理是什么呢？通过RNA-Seq分析发现在FAm73b缺失的情况下，先天免疫细胞可以显著提高Il12a表达，而线粒体分裂抑制剂Mdivi1可以抑制Il12a的表达。其他经典的线粒体融合蛋白Mfn1/2和Opa1在也表现出相类似的表型。进一步研究发现，IRF1表达的上升是导致Il12a的上调的主要原因。单泛素化的E3泛素连接酶CHIP可以诱导IRF1发生多聚泛素化从而降解，然而线粒体的分裂状态造成了这种单泛素化CHIP的缺失。最后，作者发现当自身线粒体呈现持续分裂状态时，细胞上调了Parkin的表达，并将其招募到分裂的线粒体。聚集的Parkin诱导了单反泛素化CHIP的降解。此研究表明，线粒体形态可以作为抗肿瘤免疫或自身免疫病治疗的潜在新靶点。