不久前，《Nature》上刊登的这篇学术论文将一款戒酒老药——双硫仑（DSF）推上肿瘤界的头条宝座【1】。提到DSF，想必戒酒人士对它是又爱又恨，即使在服用该药后饮用少量的酒，也会看到人生的走马灯。
不过，话说DSF在戒酒一行混得风生水起，怎么跟肿瘤产生了孽缘？
发表该论文的研究团队就丹麦2000年至2013年间的24万例癌症患者的医疗数据进行分析，发现长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有服用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。
另外，在动物实验中，研究人员将小鼠用人MDA-MB-231癌细胞进行处理并分成四组分别喂食，结果发现，在第32天，DSF组和DSF+CuGlu组的小鼠，肿瘤体积分别被抑制了57%和77%。
无论是对数据库的分析还是小鼠实验，都表明了：DSF是有效的抗癌剂且Cu能增强其抗癌活性。
当然，这一结论并非这篇论文的价值所在，毕竟这几十年来，以“DSF具有抗癌作用”为结论发表的论文也不在少数。
1993年，一项对64名非转移性高危乳腺癌患者进行的随机双盲试验表明：相比于单独化疗，双硫仑联合疗法能使死亡率降低约30%【2】。
2014年，Cheriyan V T等人研究报道双硫仑能诱导恶性胸膜间皮瘤细胞凋亡【3】。
2014年，Zha J等人研究报道双硫仑能抑制淋巴恶性肿瘤细胞【4】。
2015年，Nechushtan H等人研究报道：相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使非小细胞肺癌患者的生存期延长41%【5】。
既然如此，为何这篇论文能引来如此多的关注？因为研究人员首次确定了DSF抗癌的具体机制，并在多种模型中证明了其抗癌活性。这多年的未解之谜终于被解开，
事实上，DSF的主要活性代谢产物二硫卡钠（DTC）与Cu可形成络合物，研究人员认为DTC-Cu络合物（CuET）才是更为有效的抗癌物质。
为了验证猜想，他们基于高效液相色谱-质谱法联用，开发了能够测量组织中CuET的高分辨率方法。随后，通过细胞培养和动物实验，发现在各种癌症细胞系中，CuET对癌细胞的毒性高于DTC。
那CuET又是怎样残虐癌细胞的呢？
研究人员建立了一模型，该模型特征在于可将DSF快速转化为在肿瘤中累积的CuET。进入细胞后，CuET能靶向定位核蛋白4（NPL4），与之结合并诱导其聚集，从而阻断p97-NPL4复合物形成通路。而p97-NPL4-UFD1途径肩负着支持肿瘤生长的使命，所以当p97-NPL4-UFD1通路失活，就会诱导癌细胞死亡。
二月初惊见草芽，DSF抗癌机制的确定，对于医学界而言，可谓是一大福音。
另外，值得一提的是，研究团队还发现了肿瘤标本中的CuET水平几乎比肝脏和脑组织中的相应水平高一个数量级，这也就意味着CuET在肿瘤中优先积累。
但是，神药风波的“后遗效应”以及频频发生的撤稿事件，难免会有人对此将信将疑。
诸多实验证明了DSF/CuET具有抗癌性，且抗癌机制也不再扑朔迷离，外加DSF作为戒酒老药用于临床很久，所以DSF真能成为抗癌药新星？
对于论文中提到的“DSF能将死亡率降低34%”这一说法，有学者认为，这并非严格的流行病调查研究，而只是一个对数据库的分析，所以可能存在很多问题。另外，关于“DSF抗癌作用”的一些研究结果都更倾向于：DSF需要与化疗药联用，而单独使用DSF治疗，抗癌效果可能并没有想象中那么出色。还有，虽说DSF被投放到市场已久，但作为处方药，治疗疾病时所产生的副作用不容忽视。
目前，该团队的研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用DSF联合治疗转移性乳腺癌，结肠癌以及胶质母细胞瘤。不知DSF这支抗癌潜力股能否成功上市，我们拭目以待。
参考文献
[1]Skrott Z, Mistrik M, Andersen KK, Friis S, Majera D, Gursky J, Ozdian T,Bartkova J, Turi Z, Moudry P, Kraus M, Michalova M, Vaclavkova J, Dzubak P,Vrobel I, Pouckova P, Sedlacek J, Miklovicova A, Kutt A, Li J, Mattova J, Driessen C, Dou QP, Olsen J, Hajduch M, Cvek B, Deshaies RJ, Bartek J.Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.Nature. 2017 Dec 6.
[2] Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1):9.
[3] Cheriyan V T, Wang Y, Muthu M, et al. Disulfiram suppresses growth of the malignant pleural mesothelioma cells in part by inducing apoptosis[J]. Plos One, 2014, 9(4):e93711.
[4] Zha J, Chen F, Dong H, et al. Disulfiram targeting lymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 and NF-kB pathway inhibition[J]. Journal of Translational Medicine, 2014, 12(1):1-9.
[5] Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer.[J]. Oncologist, 2015, 20(4):366-7.
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