m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用及其机制

迄今为止，多达 100 多种的 RNA 修饰已在体内被发现，其中 m6A 修饰及 A -to- I 编辑是存在于 (m)RNA 上最普遍的两种 RNA 水平的表观修饰，且均发生于腺苷(adenosine, A) 上。这两种 A 上的 RNA 表观修饰在催化原理和发生位置上存在很大不同：m6A 主要由甲基化酶复合体 (METTL3 和 METTL14) 催化发生，并由去甲基化酶 (FTO 和 ALKBH5) 可逆调节去甲基，其主要发生在单链 RNA 的 A 碱基上；而 A -to- I 编辑主要由 ADAR 酶介导，其主要发生在位于双链 RNA 的 A 碱基上，尚没有可逆的编辑酶被发现。因此，基于它们在催化原理和发生位置上的差异，推断 m6A 和 A -to- I 这两种最普遍的 RNA 表观修饰一般来讲不会竞争在同一个 A 碱基位置发生。但它们之间是否存在其它的互作关系，尚不清楚。

在该工作中，研究人员利用计算和实验相结合的系统研究方法，对 m6A 阳性和 m6A 阴性的 RNA-seq 数据进行 A -to- I 编辑的比较分析，揭示 m6A 修饰与 A -to- I 编辑之间存在一定的负相关关系；通过分析 m6A 甲基化酶 METTL3 和 / 或 METTL14 敲除样本中的 A -to- I 编辑进一步揭示 m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用；通过对多个内源转录本和构建的报告质粒在正常条件和 METTL3/METTL14 双敲条件下进行比较分析，发现 ADAR1 与 m6A 阳性转录本的结合能力较弱，而在 METTL3/METTL14 双敲抑制 m6A 时，ADAR1 与 m6A 阴性转录本的结合能力则显著提高，这提示 m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用可能是通过调节其与 ADAR1 的结合能力而实现。

研究工作得到了国家基金委、科技部、中科院及 HHMI 基金会的支持。研究揭示了 A -to- I 编辑在不同转录组中的动态变化调控以及 A -to- I 编辑酶 ADAR 在 miRNA 成熟过程中的全新作用，而这项最新的不同 RNA 修饰之间的互作研究为全面揭示复杂 RNA 表观修饰调控提供了新思路和新基础。