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肠道细菌有选择地通过膳食纤维缓解2型糖尿病

2018年03月12日 08:40 分享自BioArt 点击:[]


   

    肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统,包含了数百种细菌。人体保持健康的关键在于同这个生活在自己身体里的微生物生态系统保持友好互利的“共生关系”。“肠道细菌发酵膳食纤维为宿主提供短链脂肪酸”是最能体现这种“人-菌”共生关系的例子。人的食物里有一类自己不能消化吸收的碳水化合物,俗称“膳食纤维”,看似对人体无用,却可以促进一类肠道有益菌的生长。这些有益菌利用膳食纤维获得生长需要的能量,然后释放出一类叫“短链脂肪酸”的代谢物。短链脂肪酸对人体健康很重要。例如,可以给人的肠道细胞提供生长需要的能量,可以帮助人体消除炎症,也可以增加饱腹感等等。



肠道里短链脂肪酸生产不足与很多疾病有关,包括2型糖尿病的发生发生。很多临床研究发现,通过增加食物里的膳食纤维可以改善2型糖尿病,但是不同研究的治疗效果差别很大。这是因为,肠道里有数百种细菌都能把碳水化合物发酵变成短链脂肪酸,而最新的这项研究表明:同一“种”细菌里的不同菌株对增加膳食纤维的反应是不一样的


想要提高膳食纤维改善糖尿病的临床效果,就一定得把下列问题搞清楚才行。


肠道生态系统的成员面对增加的碳水化合物新资源时,在菌株水平会做出什么样的反应?相互之间会是何种“相生相克”的关系?哪些成员对疾病的改善是真正有贡献的?


为了回答上述问题,赵立平研究团队用多方面、多层次的研究结果进行了回答。




01

高膳食纤维干预糖尿病的效果




研究人员把二型糖尿病患者随机分成了二组(U组和W组)进行实验。U组(n=16)的患者是常规治疗组,接受2013年版的中国糖尿病学会患者教育和膳食指南的指导;W组(n=27)的患者接受一种高渗高膳食纤维的营养干预,两组患者都是用阿卡波糖(一种α淀粉酶抑制剂,可以减少淀粉的消化,把食物中的部分淀粉,转变成“膳食纤维”)作为标准药物。这样W组比U组只显著增加了结构多样化的膳食纤维,膳食总能量和大量营养素的摄入在两组间没有显著差别。


两组患者的临床实验结果表明,在肠道里增加人不能消化但是细菌可以发酵的碳水化合物是足以引起2型糖尿病患者诸多临床指标改善(糖化血红蛋白、空腹血糖、体重、血脂),仅通过使用阿卡波糖增加进入结肠的淀粉就可以改善疾病。重要的是,研究表明额外增加大量的结构多样化的膳食纤维,可以获得更快速、更显著的临床指标的改善



02

菌群变化对疾病改善有没有贡献?



W组只比U组增加了多样化的膳食纤维,而膳食纤维只有肠道细菌可以发酵利用。既然膳食纤维带来了临床指标的改善,那菌群在这个过程中有没有贡献?为了回答这个问题,研究人员把同一个患者干预前和干预结束时的菌群移植到了无菌小鼠的肠道内。结果显示,接受了W组供体干预后菌群的无菌小鼠的空腹血糖和餐后血糖是所有受体小鼠里最低的,与W组的临床指标改善优于U组是呼应的。此外,临床试验的效应可以通过粪菌移植转移到受体小鼠中,为膳食纤维引起的肠道菌群的变化与疾病的改善存在“因果关系”提供了有力的证据。



03

菌群的整体结构有何变化?



为研究增加膳食纤维如何改变肠道菌群的整体结构,研究人员对干预过程中四个时间点(0天,28天,56天和84天)采集的全部172个粪便样品进行鸟枪法元基因组测序,总共获得4,893,833个非冗余微生物基因。值得注意的是,基因的丰富度(样本中基因的数量)从0天到28天发生显著下降,并且在后续时间点没有进一步变化,这与生理指标的变化趋势一致,这与其他研究指出的“微生物组基因总体的多样性高预示着较好的健康状况”不一致。然而,28天后W组基因的丰富度比U组高,与之相应的是W组临床指标改善更多。通过Canopy算法,计算出两个组的肠道菌群整体结构从0天到28天都发生了显著变化,并且在后续干预中没有进一步发生变化。在干预结束时(84天),W组和U组肠道菌群有显著差异,说明干预中的高膳食纤维显著影响了肠道菌群,而肠道菌群的结构变化与生理指标的改善之间存在显著相关。



04

菌群在基因水平上的变化主要体现在降解碳水化合物的基因上



为了在基因水平分析元基因组测序数据来揭示肠道菌群功能变化在宿主临床指标改善中的潜在贡献,研究人员聚焦于碳水化合物利用相关的基因。总共有192,236个编码碳水化合物活性酶(carbohydrate-active enzymes, CAZy)的基因被鉴定出来,并划分到315个CAZy基因群中。分析发现,干预前后的样本中CAZy基因谱存在显著差异。在参与不同碳水化合物底物代谢的基因中,那些参与淀粉和菊粉分解的基因经干预后在两组受试者肠道中显著增加,而参与利用果胶酯和粘液素的基因则显著减少,两组的不同干预方式也影响了碳水化合物代谢能力。上述数据说明,与整体菌群基因丰富度相比,像碳水化合物利用这样的特定基因丰富度,更能反映与宿主健康相关的菌群的变化



05

菌群在基因水平上的响应——被富集者、被抑制者与无响应者



既然短链脂肪酸相关功能基因对高膳食纤维干预具有不同响应模式,那么携带这些短链脂肪酸产生基因的细菌对碳水化合物增加会如何响应呢?为了回答这个问题,研究人员组装了154个高质量细菌基因组草图,注释每个菌株的功能,并在菌株水平分析菌群组成的变化。最终,经过功能基因注释,发现47个菌株干预后显著降低,是“被抑制者”,15个菌株干预后显著增加,是“被富集者”。被丰富多样的可发酵碳水化合显著富集的这15个菌株是在接受高膳食纤维干预的2型糖尿病患者肠道中主要的、有活性的短链脂肪酸产生者,而高膳食纤维促进丁酸产生通路增加和丁酸产量的上升仅在W组中出现。上述结果表明,高膳食纤维增加的肠道里短链脂肪酸最有可能是这些菌提供的,因此,它们对宿主代谢改善作出的贡献也最大



06

被膳食纤维选择性富集的细菌对菌群变化的贡献



在锁定了上述15个被显著富集的细菌群之后,研究人员分析了其与肠道生态系统中其他成员之间的关系。这15个被富集者相比于其他的短链脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力,很可能是由于其利用淀粉、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潜能高,发酵同样底物的能量和短链脂肪酸产生效率高,以及对于肠道低pH值的耐受能力强。研究结果表明,这些被富集的细菌很可能是通过发酵碳水化合物产生短链脂肪酸来改变肠道环境,抑制有害菌的生长,从而构建一个“健康”的肠道系统。当这些短链脂肪酸产生菌维持一定的种群水平时,它们的代谢物能够创造一个积极的肠道环境(比如减低肠道pH,增加丁酸盐水平,以及强化竞争性抑制),从而压低病菌及有害菌生长,支持宿主的健康



07

被富集集者与人体疾病指标的关系



分析肠道关键细菌与宿主疾病表型发现,在W组中7个被富集者与至少一个临床指标显著相关。研究发现,能够产生乙酸的Bifidobacterium pseudocatenulatum是该研究中被显著富集的短链脂肪酸产生菌之一。接种B. pseudocatenulatum strain C95能够显著减少高脂饲养小鼠的体重、体脂、空腹血糖和胰岛素抵抗,改善餐后血糖反应,并且增加盲肠乙酸的含量。此外,用W组2型糖尿病患者干预前的菌群建立的悉生动物模型中,接种B. pseudocatenulatum strain C95能够显著降低空腹血糖。


为进一步理解被富集者作为一个功能群如何影响宿主代谢健康,研究人员根据上述15个高膳食纤维富集的短链脂肪酸产生菌的丰度和多样性计算了活跃短链脂肪酸产生菌指数ASP指数)。ASP指数在干预过程中,W组始终高于U组,呼应了W组更多的临床表现。值得注意的是,ASP指数在28天达到最高,在后续干预中不再改变。肠道菌群的快速响应并达到峰值,肠道生态系统的新产物是宿主代谢紧随其后发生变化,这样的时序差异不仅意味着膳食纤维改变的肠道菌群是宿主代谢健康改善的原因,而且给了我们一个以菌群为靶点早期预测膳食干预效果的窗口期



08

意义与展望



总的来说,赵立平团队的这项研究用了大量的结构多样化的膳食纤维去扰动糖尿病患者的肠道微生物生态系统,然后用菌株水平的“全微生物组关联分析”方法系统研究肠道菌群的动态变化,以及这种变化对2型糖尿病患者糖稳态的影响,并鉴定出了一组特定的短链脂肪酸产生菌,弄清楚了它们通过升高短链脂肪酸改善了2型糖尿病。这样的变化不仅恢复了菌群与人体之间互利共生的关系,同时也压低了能产生有毒物质损害代谢健康的细菌,恢复了健康的菌群结构。


有意思的是,尽管为肠道菌群提供了化学结构多样的可发酵碳水化合物,但在所有具备利用碳水化合物产生短链脂肪酸的细菌中,只有一小部分能够从这些新的营养中获益,并成为主要的短链脂肪酸提供者。这一组细菌“以类似的方式,利用相同的环境资源”,可能可以认为是生态学上的“功能群(guild)”。与通常的以分类地位为基础的数据分析方式不同,这样的以功能群为基础的数据分析方式,为微生物组数据降维提供了更加符合生态学意义的方式,帮助我们更好地鉴别出与人体健康和疾病相关的肠道菌群重要功能成员


通过增加功能活跃的“生态系统服务者”来恢复或增强肠道生态系统中失去或减少的重要功能,是重建健康肠道菌群的关键,从而帮助宿主改善疾病表型。以这些活跃的短链脂肪酸产生菌为靶点进行个性化营养干预很可能是通过调控肠道菌群防治2型糖尿病的生态学新手段,也要推广到其他相关疾病防治中去的潜力。



特邀点评




姜长涛北京大学医学部研究员)


Comments“肠道菌群产生的小分子代谢物对各类代谢性疾病的调节作用,近年来愈发受到人们的重视。短链脂肪酸(SCFAs)就是一种可由多种肠道菌群发酵产生的小分子代谢物,并在多种代谢性疾病(比如肥胖,糖尿病和脂肪肝),肠炎及肠道肿瘤中起到保护性作用。对于产短链脂肪酸的菌群而言,饮食对它们起到重要的调节作用。纤维性饮食,尤其是不被肠道吸收的不可溶纤维,能促进产短链脂肪酸菌群的增殖,并增加菌群短链脂肪酸的产量。与过去其它的肠道菌群研究类似,人们对肠道菌群与短链脂肪酸的研究,往往把肠道菌群当成一个整体来看待,然而对于产短链脂肪酸的细菌而言,不同菌株对不可溶纤维的反应性并不相同,菌群之间也存在着相互协同的作用。当饮食中的膳食纤维发生改变时,我们必须了解各类菌种所发生的不同反应,以及菌种间相互的协同效应,才能为临床代谢性疾病患者的饮食指导,以及大众预防性饮食的建议提供更有意义的帮助。


“上海交通大学上海系统生物医学中心的副主任赵立平教授一直关注于肠道微生物组在代谢性疾病中的作用。在这篇研究中,赵立平教授团队选取了高膳食纤维饮食干预的临床二型糖尿病患者,并对他们的肠道菌群进行了单菌株,宏基因组水平的相关分析。研究明确了一组能在膳食纤维的诱导下特异性产生乙酸盐与丁酸盐的菌株,这些菌株能根据可发酵碳水化合物的供应量被选择性促进,并积极影响了肠道菌群的稳态,改善了肠道环境与代谢环境。在饮食结构发生改变时,只有一小组菌群针对性地发生变化,而其他菌群保持相对稳定的现象,为饮食与肠道菌群的其他相关研究扩展了新的视野。而将肠道菌群根据其对饮食的反应性划分”功能组”,而不是根据传统分类学方法对菌群进行分类,也为微生物组数据集的分析提供了新的思路。对于临床而言,赵立平教授团队的研究提示着,关键性的一小组菌群的缺失可能与一些代谢性疾病密切相关,而如何重建这一组菌群,将为2型糖尿病以及其他临床菌群相关疾病的治疗提供新的可能性。”


参考文献:

1、Liu, R., Hong, J., Xu, X., Feng, Q., Zhang, D., Gu, Y., ... & Xia, H. (2017). Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nature medicine, 23(7), 859.

2、Brunkwall, L., & Orho-Melander, M. (2017). The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: from current human evidence to future possibilities. Diabetologia, 60(6), 943-951.


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