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Immunity | 惠恩夫组阐明肿瘤免疫治疗靶点的共轭关系

2019年12月02日 11:03  点击:[]

免疫系统,尤其是T细胞,具有识别并且攻击肿瘤细胞的能力,然而肿瘤细胞会利用各种机制逃逸免疫系统的攻击: 比如肿瘤细胞表面会表达配体蛋白PD-L1,并通过PD-L1结合T细胞上的抑制性受体PD-1来拮抗T细胞的抗肿瘤活性。 这种机制好比肿瘤踩住了T细胞的刹车,导致T细胞无法被正常活化并攻击肿瘤。 除了PD-1之外,T细胞上还有其他的抑制性受体 (刹车) ,比如CTLA-4。 目前一种很有效的癌症免疫疗法是用单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1的结合,或者阻断CTLA-4,进而防止肿瘤细胞对T细胞的抑制作用。 James Allison和Tasuku Honjo因在癌症免疫疗法中的开创性工作获得了2018年的诺贝尔生理学与医学奖。 遗憾的是,PD-1, PD-L1或者CTLA-4阻断性抗体只对几种肿瘤和少数病人有效,并且原因不明。 科学家们还发现,同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4比单独阻断一个通路的效果更好,但是背后的机制仍不清楚。


2019年11月19日,加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 惠恩夫 (Enfu Hui) 团队在Immunity杂志上发表了长 “PD-L1:CD80 Cis-Heterodimer Triggers the Co-stimulatory Receptor CD28 While Repressing the Inhibitory PD-1 and CTLA-4 Pathways” ,揭示出PD-1和CTLA-4通路存在一种出人意料的共轭联系,解释了为什么同时阻断PD-L1和CTLA-4会更有效的激活T细胞的抗肿瘤免疫。
 
作为激活PD-1的配体,PD-L1通常被认为是免疫抑制性蛋白。 而CD80既是抑制性受体CTLA-4的配体,同时又可以激活T细胞上的共刺激受体 (co-stimulatory receptor) CD28。 作者利用一系列巧妙的生物化学和细胞生物学手段,证明PD-L1和CD80在同一个细胞上会发生顺式结合 (cis-interaction) ,形成异二聚体 (heterodimer) 有趣的是,这种PD-L1:CD80异二聚体可以同时阻断PD-1和CTLA-4通路,却能够激活CD28。 这项研究揭示出PD-L1除了众所周知的免疫抑制功能之外,还同时具有免疫激活作用—— 它通过和CD80的顺式结合,可以大大削弱CTLA-4的功能。
 
作者进一步证明,美国FDA批准的PD-L1阻断抗体Atezolizumab不仅能阻断PD-L1和PD-1的结合,同时也能阻断PD-L1和CD80的顺式结合,导致PD-L1:CD80异二聚体解离。 被Atezolizumab解离之后的CD80可以更好的结合并且激活CTLA-4抑制性通路,进而导致T细胞活性下降。 这些结果揭示出PD-L1阻断抗体的一个不为人知的副作用 (side effect) 激活CTLA-4通路。 所以,这种药物在解除了一个刹车 (PD-1) 的同时,却增强了另外一个刹车 (CTLA-4) 值得一提的是,作者还发现,在Atezolizumab基础上同时加入CTLA-4阻断抗体Ipilimumab,可以有效防止PD-L1阻断抗体的这个副作用。
 
综上, 这项新研究首次揭示了PD-1和CTLA-4两种T细胞刹车的共轭机制: 通过顺式相互作用,CTLA-4的配体CD80可以阻断PD-L1和PD-1的相互作用,同时PD-L1可以削弱CD80和CTLA-4的相互作用。 这种共轭关系为PD-L1和CTLA-4联合疗法提供了理论和实践基础。
 


加州大学的赵云龙 (Yunlong Zhao) 博士为本文的第一作者, 惠恩夫 博士为通讯作者。 合作者包括加州大学的Jack Bui Li-Fan Lu 团队,巴西的 Cristina Bonorino 团队,以及Scripps研究所的 肖昌春 (C hangchun Xiao) 团队。


原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.11.003


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