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衰老诱导血管重塑成为胰腺癌治疗突破点

2020年04月01日 13:16 分享自BioArt 点击:[]

 

胰腺癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一,致死率极高,被医学界誉为“癌症之王”【1】。约90%胰腺癌为胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC),其最主要驱动因素是KRAS基因突变【2,3】。KRAS突变型PDAC典型特征表现为纤维组织增生,可引起血管减少,免疫抑制以及化疗和免疫治疗耐受【4-6】。如何提高胰腺导管腺癌治疗效果,延长患者生存率成为近年来的研究热点和难点。

 

 

 

 

早期研究指出,细胞衰老作为一种生理应激反应,可被KRAS突变型癌前病变所激活,抑制恶性肿瘤形成【7。2018年美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Scott W. Lowe团队于Science发表文章发现MEK抑制剂曲美替尼(Trametinb)和CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib) (T/P)联合用药可通过诱导视网膜母细胞蛋白(Retinoblastoma, Rb)介导的肿瘤细胞衰老激活NK细胞,提高抗肿瘤疗效【8】


2020年3月31日,Scott Lowe研究团队再次在Cell杂志上发表题为Senescence-Induced Vascular Remodeling Creates Therapeutic Vulnerabilities in Pancreas Cancer的文章,指出在胰腺导管腺癌临床前小鼠模型中,T/P药物引起胰腺癌细胞衰老并激活SASP(Senescence-associated secretory phenotype,衰老相关分泌表型)依赖的血管重塑,不仅能增强化疗药物的摄取和效力,还能促进肿瘤组织中T细胞的浸润并协同PD-1抗肿瘤免疫治疗效果。

 

为了探究T/P药物引起的细胞衰老对PDAC肿瘤微环境的影响,研究人员对PDAC小鼠模型展开为期2周的治疗实验,研究发现T/P药物可触发PDAC模型中肿瘤细胞衰老,但并不影响NK细胞激活以及肿瘤清除。进一步研究显示,该联合药物可促进肿瘤细胞周围血管累积,增加血管密度,通过重塑肿瘤内血管减少转移瘤形成。接着,研究人员对血管重塑机制进行了探究,发现T/P药物可诱导PDAC肿瘤细胞分泌如促血管生成因子(VEGF,PDGFA/B,FGF2)以及基质金属蛋白酶(MMP2/3/7/9/10)等多种SASP因子,进而促进内皮细胞增殖,管状结构形成,诱导血管重塑。该研究提示在PDAC模型中,T/P治疗可通过促进细胞衰老介导血管重塑。


由于PDAC相关的血管减少以及血管压迫与化疗耐受有密切联系【9,10】。研究人员对T/P药物诱导的血管重塑是否可能影响PDAC模型的化疗效果展开进一步探究,结果显示T/P预处理通过SASP介导的血管重塑可增强肿瘤灌注以及血管通透性,促进化疗药物吉西他滨(Gemcitabine)向肿瘤渗透,增加化疗药物摄取以及积累,从而提高PDAC对化疗药物的敏感性。


PDAC属于低免疫原性肿瘤,其肿瘤微环境中不仅肿瘤血管功能失调,还存在大量免疫抑制性细胞【11】。研究人员发现T/P药物诱导的血管重塑,可通过VCAM-1/VLA-4细胞粘附轴促进活化状态的CD8+T细胞向PDAC肿瘤微环境募集。但由于这些CD8+T细胞高表达PD-1,2B4,CTLA4以及LAG3等抑制性分子,因而其快速耗竭,并不参与抗肿瘤免疫。于是,研究人员运用PD-1/T/P三种药物对多种PDAC肿瘤模型展开联合治疗,结果显示T/P联合PD-1治疗后显著减少CD8+T细胞耗竭,上调活化CD8+T细胞表面标志物CD69和CD44,同时促进多种抗肿瘤因子,如TNF-α,IFN-γ以及granzyme B的表达,由此说明T/P治疗引起的肿瘤微环境血管重塑能促进肿瘤组织中T细胞浸润,增强PD-1检测点阻断对低免疫原性肿瘤的疗效。

 

综上所述,该项研究揭示T/P药物引起细胞衰老促进肿瘤微环境内血管重塑,不仅可以提高胰腺导管腺癌对化疗的敏感性,还可以增加其免疫治疗效果,为临床治疗这类低免疫原性肿瘤,提供一个新思路。

 


原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.008



参考文献



1.Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.

2.Collins, M.A., et al., Oncogenic Kras is required for both the initiation and maintenance of pancreatic cancer in mice. J Clin Invest, 2012. 122(2): p. 639-53.

3.Collins, M.A., et al., Metastatic pancreatic cancer is dependent on oncogenic Kras in mice. PLoS One, 2012. 7(12): p. e49707.

4.Iacobuzio-Donahue, C.A., et al., Exploring the host desmoplastic response to pancreatic carcinoma: gene expression of stromal and neoplastic cells at the site of primary invasion. Am J Pathol, 2002. 160(1): p. 91-9.

5.Royal, R.E., et al., Phase 2 trial of single agent Ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Immunother, 2010. 33(8): p. 828-33.

6.Ozdemir, B.C., et al., Depletion of carcinoma-associated fibroblasts and fibrosis induces immunosuppression and accelerates pancreas cancer with reduced survival. Cancer Cell, 2014. 25(6): p. 719-34.

7.Caldwell, M.E., et al., Cellular features of senescence during the evolution of human and murine ductal pancreatic cancer. Oncogene, 2012. 31(12): p. 1599-608.

8.Ruscetti, M., et al., NK cell-mediated cytotoxicity contributes to tumor control by a cytostatic drug combination. Science, 2018. 362(6421): p. 1416-1422.

9.Provenzano, P.P., et al., Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell, 2012. 21(3): p. 418-29.

10.Olive, K.P., et al., Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer. Science, 2009. 324(5933): p. 1457-61.

11.Blando, J., et al., Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019. 116(5): p. 1692-1697.

 

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