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新生小鼠的小胶质细胞精细调控脊髓损伤后无瘢痕修复

2020年10月09日 10:36 转发自BioArt 点击:[]

脊髓损伤(Spinal cord injury)常导致患者损伤平面以下截瘫。脊髓损伤病人的运动功能丧失,主要是由于脑至脊髓下行的神经纤维束(例如控制随意运动的皮质脊髓束--CST)被切断导致。成年哺乳动物的绝大多数中枢神经纤维(轴突)损伤后不能再生,有两方面抑制因素:一是神经细胞缺乏内在的再生能力,二是由于损伤区域瘢痕组织的形成。

最近十多年的研究开发了多种靶向于神经细胞内因的干预手段,能够促进中枢神经损伤后的轴突再生。如哈佛医学院附属波士顿儿童医院何志刚团队发现在小鼠运动皮层神经元中敲除Pten,Socs3基因,或者过表达Osteopontin与IGF1,能够有效促进脊髓损伤后CST再生,恢复 CST控制的运动功能。然而,脊髓损伤后,损伤部位瘢痕组织的产生仍然是抑制再生的另一重要难题。一些变温动物,如鱼和两栖动物,脊髓损伤后不会形成瘢痕组织,因此其神经细胞的轴突迅速再生并重新建立联系。但是,对于成年哺乳动物却并非如此:脊髓损伤会触发瘢痕的形成,阻碍神经轴突再生,从而损害神经细胞之间的功能联系。


最新的这项研究中发现,新生小鼠(出生2天后)脊髓损伤后的修复过程与成年小鼠不同:新生小鼠的脊髓修复不伴随瘢痕形成,损伤区域也没有持续的炎症细胞聚集,从而促使大量神经轴突(如CST和血清素能神经纤维)穿过损伤区域;而成年小鼠的损伤区域则有大量炎症细胞堆积、伴随纤维化瘢痕形成以及极少量神经轴突再生。


进一步的研究结果显示,新生小鼠的脊髓损伤后,损伤区的小胶质细胞短暂被激活,并在一周后重新回到稳态。小胶质细胞是中枢神经系统中长期存在的免疫细胞,具有清理受损细胞及保护神经的功能。在小胶质细胞被激活的同时,细胞外基质Fibronectin一过性的表达增高并桥接两个脊髓断端。小胶质细胞稳态重建伴随Fibronectin表达降低、伤口愈合以及神经轴突再生。在新生小鼠中枢系统中特异性去除小胶质细胞后,这种无瘢痕愈合将不会发生,轴突再生也不会发生。这意味着小胶质细胞在协调损伤反应及无瘢痕修复中起着关键作用。


值得一提的是,与小胶质细胞重建稳态不同,髓系巨噬细胞在新生小鼠脊髓损伤早期可以被检测到,而在损伤两周后则被完全清除。相反,成年小鼠脊髓损伤两周后,损伤区域依然有大量髓系巨噬细胞渗出,小胶质细胞不能重建稳态。新生小鼠脊髓损伤后小胶质细胞稳态的重建及髓系巨噬细胞的清除提示脊髓无瘢痕修复伴随着炎症迅速消退。

为了进一步探索小胶质细胞在脊髓无瘢痕愈合过程中的作用机制,李毅和他的同事们分离出了新生小鼠脊髓损伤区域的免疫细胞,并进行了单细胞转录组测序(Single-cell RNA-Seq)。结合组织原位杂交,他们发现了一类促进修复及再生的小胶质细胞,这类小胶质细胞在无瘢痕愈合中至少具备两个作用。首先,它们通过暂时性的高表达Fibronectin等细胞外基质,在切断的轴突末端之间架起桥梁。此外,新生小鼠(而非成年小鼠)的这一类小胶质细胞产生了许多促进炎症消退的分子(例如多种细胞内外蛋白酶抑制因子)对脊髓损伤后的炎症反应起到抑制作用。在新生小鼠中,小胶质细胞似乎具有独特的能力,可以瞬时产生一系列抗炎信号,从而能够在受伤后迅速消退炎症,重建细胞稳态。

接下来,研究小组测试了在成年小鼠脊髓损伤后是否可以减少瘢痕形成并促进神经轴突再生。在一系列实验中,他们发现用蛋白酶抑制剂处理过的成年小胶质细胞,并将其移植到成年小鼠的脊髓损伤区域,能够显著促进脊髓修复和轴突再生。将新生小鼠的小胶质细胞移植到成年小鼠,也发现了类似的结果。通过这些结果,研究组相信小胶质细胞是这种无瘢痕伤口愈合的主要组织者。

这项研究结果描述了新生小鼠脊髓损伤后如何完全修复的机制,并提出了促进成年哺乳动物神经系统无瘢痕愈合的新策略。该团队目前正在测试几种类型的蛋白酶抑制剂,以观察哪种蛋白酶抑制剂在增强小胶质细胞无瘢痕愈合方面最有效。

这一发现也可能有助于开发神经退行性疾病的治疗方法,例如阿尔茨海默氏病,ALS和帕金森氏病。小胶质细胞是这些疾病发展的关键角色之一。何志刚的实验室正在与波士顿儿童医院的同事们合作,进一步查看这些疾病中功能紊乱的小胶质细胞在破坏神经功能中所起的作用。他们希望可以从当前的候选基因中找到一个分子,能够逆转那些长期活跃的小胶质细胞,从而治疗神经退行性疾病。



原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2795-6


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