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进餐后诱发腹痛反应的机制研究

2021年01月13日 09:59 转发自Bi 点击:[]

全球高达20%的人会在饭后出现胃肠道症状,但潜在机制在很大程度上仍不为人所知。粘膜免疫系统通过口服免疫耐受性 (oral tolerance) ,即对口服抗原的细胞和体液反应的积极抑制,从而对病原体和无害的共生菌或食物抗原提供一个平衡的反应,以限制不必要的炎症和伴随的组织损伤发生 【1, 2】 。然而,病毒和细菌感染会干扰对食物抗原的耐受,从而扰乱肠道内稳态,而感染性肠胃炎是后来发展为肠易激综合征 (irritable bowel syndrome, IBS 的一个重要的危险因素。异常疼痛信号或内脏超敏 (visceral hypersensitivity, VHS 是IBS的典型症状,肥大细胞数量及介质释放的增加已经被认为是VHS的基础 【3, 4】 。然而,对于IBS中导致肥大细胞激活的刺激因素,尤其是对食物摄入的反应尚不清楚,此外,IBS是一种使患者衰弱并难以治疗的疾病,目前尚无有效治疗方案。


2021年1月13日,来自比利时鲁汶大学的Guy E. Boeckxstaens课题组在Nature杂志上发表了一篇题为 Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain 的文章,在这项研究中,作者 发现细菌感染和细菌毒素可以触发免疫反应,导致小鼠产生食物抗原特异性且局限于肠道内的IgE抗体,IgE和肥大细胞依赖机制诱导的腹痛增加由组胺受体H1介导的内脏传入神经的敏化引起。这一研究确定和表征了食物诱发腹痛的外周机制,从而为肠易激综合征和相关腹痛疾病的治疗提供了新的可能性。


首先,作者推测细菌感染导致的口服食物抗原耐受性的破坏是食物诱导的VHS的基础。为此,作者用C. rodentium感染BALB/c小鼠,同时将它们暴露于饮用水中的卵清蛋白 (OVA/infected) 。随后在感染小鼠 (OVA/infected+OVA) 中重复灌胃OVA会导致腹泻、粪水含量增加等,但未感染小鼠 (OVA/sham+OVA) 中则无此现象。紧接着,作者在感染小鼠的结肠 (即C. rodentium定植位点) 检测到OVA特异性IgE抗体,而在小肠或血清中未检测到此抗体,并且相较于对OVA过敏小鼠而言,这些小鼠在皮内注射OVA后并未出现耳肿胀,这些结果提示仅发生了局部免疫反应。此外,作者发现感染C. rodentium的小鼠在感染后5周或更长时间内再次暴露于OVA时,会导致小鼠中出现VHS。而当使用单克隆抗IgE抗体处理小鼠,或使用IgE缺陷 (Igh7-/- 小鼠进行测试,可在再次暴露于OVA时阻断VHS进展。总之,这些数据表明,胃肠道细菌感染可以打破对食物抗原的口服耐受性,导致对食物抗原的适应性免疫反应,并在再次接触抗原时发出异常疼痛信号。


低水平炎症和肥大细胞激活增加被认为是IBS的潜在机制,值得注意的是,肥大细胞限制型胰蛋白酶α/β-1基因 (Tpsab1) 在OVA/infected小鼠的结肠中表达上调,提示肥大细胞被致敏或激活。通过与来自OVA/infected+OVA小鼠而非其他组的肥大细胞与OVA“323–339”肽段孵育反应,肥大细胞脱粒和组胺释放增加的发现证实了这一想法。值得注意的是,利用肥大细胞稳定剂硫蒽唑和肥大细胞基因消融治疗可以使得VHS恢复正常且阻断结肠通透性降低。此外,消除B细胞和浆细胞也可以降低OVA特异性 IgE水平并组织VHS发展,这些结果提示由B细胞和浆细胞产生的局部OVA特异性抗体可使肥大细胞致敏,并在再次暴露于OVA后介导肥大细胞的激活反应。进一步地,作者发现在在组胺受体H1R拮抗剂吡拉明存在的情况下,用VHS结肠上清孵育DRG神经元,可阻止兴奋性的增加和瞬时受体电位通道TRPV1介导的反应,并降低VHS小鼠对结肠膨胀的疼痛反应,提示肥大细胞介导的内脏疼痛信号的增加由H1R介导并涉及TRPV1致敏,可能还涉及感觉神经元中的其他电压门控离子通道。

最后,为了评估食物抗原是否确实可以在结肠中引起局部免疫反应,作者将大豆、小麦、麸质和牛奶的溶液注入到12名患有IBS的个体和8名健康志愿者的直肠乙状结肠粘膜中。作者使用胰蛋白酶活性作为肥大细胞脱颗粒的指标,在基础条件下,IBS患者的总胰蛋白酶样活性高于健康志愿者。虽然在两组间并没有发现肥大细胞总数或IgE+肥大细胞总数的差异,但IBS患者靠近神经纤维的IgE+肥大细胞较多,并与腹痛的严重程度呈负相关;此外,IBS患者的肥大细胞IgE免疫荧光强度高于健康志愿者,且与腹痛的严重程度和粘膜水肿的直径均呈正相关。总之,这些结果表明食物抗原在IBS患者中可能通过IgE介导的局部机制来触发肥大细胞激活反应。

总的来说, 这项研究提出的一个关键突破是理解对食物抗原的口服耐受性是如何在肠易激综合征中丧失的,并导致异常的疼痛信号。 与食物过敏的一个根本区别是OVA特异性IgE抗体只能在结肠组织中检测到,这表明对食物抗原的免疫反应为局部而非全身。 本研究提出的食物介导的VHS概念对于IBS和相关疾病的治疗发展具有重要意义,阻断肥大细胞介质的作用如使用H1R拮抗剂依巴斯汀,可能颇具成效。因此,IgE介导的肥大细胞激活可以作为IBS患者的预后生物标志物和治疗靶点。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03118-2


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