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自噬与Hippo通路

2021年04月05日 17:07 分享自解螺旋 点击:[]

自噬抑制Hippo通路

先简要介绍一下Hippo通路,Hippo通路是一条由一系列蛋白激酶和转录因子组成的信号通路,从低等动物到高等动物, Hippo通路都具有高度保守性。


YAP/TAZ是Hippo通路的效应蛋白,Hippo通路激活的时候,YAP/TAZ滞留在细胞核外,抑制相关基因的转录;Hippo通路抑制的时候,YAP/TAZ进入细胞核,启动相关基因的转录。Hippo通路在细胞生长、增殖、代谢和免疫等方面都扮演着重要的角色。该通路自发现以来一直是生命科学领域的研究热点。


在一篇今年刚发表不久的《Nat Commun》文章中,研究者发现,诱导自噬能够抑制Hippo通路。α-Catenin是Hippo通路已经鉴定的激活因子。研究者发现,α-Catenin蛋白是自噬途径的降解底物。在自噬途径正常的细胞中,自噬通过降解α-Catenin降低细胞内的α-Catenin蛋白含量,抑制Hippo通路。




自噬激活Hippo通路


而最早关于Hippo通路与自噬关系的论文则是2014年发表于《JEM》的一篇论文。mTORC1信号是自噬途径主要的上游抑制通路,而在TSC1缺失的细胞中,mTORC1通路则维持组成型激活状态。该项研究的研究者发现,在TSC1缺失的细胞中,不仅自噬受到抑制, Hippo通路也受到显著抑制。


机制研究发现,YAP蛋白可以与自噬途径的受体蛋白p62相互作用,进而被p62带到自噬体内经由溶酶体降解。换句话说,自噬途径通过降解YAP蛋白导致Hippo通路激活。





Hippo通路激活自噬


2019年发表于《Cancer Cell Int》的一篇论文发现,在肝癌细胞中,YAP蛋白通过抑制自噬及后续的自噬性细胞死亡,在癌细胞对抗化疗的过程中发挥重要作用。


有意思的是,研究者发现YAP蛋白正是通过激活mTORC1信号通路抑制自噬的起始。看来,mTORC1信号通路不仅能调控Hippo通路,也能被Hippo通路所调控。


总而言之,该项研究发现Hippo通路能够在肝癌细胞中激活自噬,至于这一现象是否具有普适性目前还不得而知,需要后续利用其它类型的细胞系予以检测。





Hippo通路抑制自噬


发现Hippo通路抑制自噬则是今年刚发表于《J Exp Clin Cancer Res》的一篇论文。以往的研究已经发现HMGB1蛋白能够激活自噬。该项研究的研究者发现,在神经胶质瘤中,YAP蛋白通过上调HMGB1的表达,促进自噬的发生,进而促进神经胶质瘤的发展。


概括而言,该项研究发现Hippo通路能够在神经胶质瘤中下调HMGB1的表达,进而抑制自噬的发生。该项研究与上一篇论文的结论刚好相反。但是,与上一篇论文不同的是,该项研究的研究者主要在神经胶质瘤中观察到YAP蛋白对于自噬的激活作用,至于该作用机制是否适用于其他类型细胞则不得而知。



大致梳理完以上四篇论文的主要研究内容,大家不难看出,热点研究真的容易撞在一起。虽然容易发表论文,但要发表在好的杂志上,还得拼手速。一旦被别人抢先发表了,后续想再发好一点的杂志就很难很难了。而作为普通读者,有的时候就有些摸不着头脑了,说啥的都有,到底该相信谁的研究结论呢?


参考文献

1.Pavel, M., Park, S.J., Frake, R.A., Son, S.M., Manni, M.M., Bento, C.F., Renna, M., Ricketts, T., Menzies, F.M., Tanasa, R., et al. (2021). alpha-Catenin levels determine direction of YAP/TAZ response to autophagy perturbation. Nature Commun 12, 1703.

2.Liang, N., Zhang, C., Dill, P., Panasyuk, G., Pion, D., Koka, V., Gallazzini, M., Olson, E.N., Lam, H., Henske, E.P., et al. (2014). Regulation of YAP by mTOR and autophagy reveals a therapeutic target of tuberous sclerosis complex. J Exp Med 211, 2249-2263.

3.Zhou, Y., Wang, Y., Zhou, W., Chen, T., Wu, Q., Chutturghoon, V.K., Lin, B., Geng, L., Yang, Z., Zhou, L., et al. (2019). YAP promotes multi-drug resistance and inhibits autophagy-related cell death in hepatocellular carcinoma via the RAC1-ROS-mTOR pathway. Cancer Cell Int 19, 179.

4.Zhao, M., Zhang, Y., Jiang, Y., Wang, K., Wang, X., Zhou, D., Wang, Y., Yu, R., and Zhou, X. (2021). YAP promotes autophagy and progression of gliomas via upregulating HMGB1. J Exp Clin Cancer Res 40, 99.

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