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最新研究揭示新型冠状病毒的病理学特征

2021年12月31日 09:53 尹琳-李菁 点击:[]

截至2021年9月,全球已记录了超过2.21亿确诊的SARS-CoV-2感染者和超过420万例COVID-19死亡病例。COVID-19是由SARS-CoV-2引起的急性感染性肺炎,特征是呼吸窘迫、多器官功能障碍,在某些情况下会导致死亡。2021年11月,Felice D'Agnillo等人在Science Translational Medicine上发表了他们的最新研究成果,对致命性 COVID-19 中进行性肺衰竭和组织修复受损的病理学、免疫学和宿主遗传相关性进行了深入研究。研究有助于定义疾病严重程度和恢复的重要因素,可以更全面地了解肺部反应和细胞衰老驱动的危险因素之间的具体相互作用,可能对开发相关疾病标志物和迫切需要的治疗方法有重要作用。


在研究中,首先通过逆转录聚合酶链反应进行SARS-CoV-2病毒滴定和通过下一代测序进行了病毒基因组SNP分析;然后从18例病例的尸检肺切片显示主要的组织病理学发现是弥漫性肺泡损伤(DAD),从急性DAD到组织化和纤维化阶段DAD;对肺切片的免疫染色数据表明SARS-CoV-2感染会破坏肺泡上皮和内皮功能并导致肺泡毛细血管屏障的破坏;急性DAD的特征是肺泡内纤维蛋白和组织因子在透明膜中的显著沉积和共定位;病程较长的病例显示出两种不同的组织病理学模式,第一种模式是肺泡空间中存在多个共定位的纤维蛋白和组织因子斑块或纤维蛋白“球”;第二种模式是弥漫性间质纤维化;正常肺和急性DAD病例中CD163表达较低,经过过免疫荧光分析确定了纤维化DAD病例中有显著的CD163阳性巨噬细胞积聚;COVID-19中的病理生理学发现炎症和内皮损伤促进凝血病,COVID-19 凝血病可能是由促血栓形成和抗纤维蛋白溶解过程的调节失衡引起的;肺部SARS-CoV-2感染破坏了正常组织再生和病理性纤维化之间的平衡,促进了血管血栓形成,引发了破坏性促炎介质和ROS的产生;COVID-19患者肺组织的血管内皮细胞与E-钙粘蛋白标记的上皮细胞相比,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的核表达增加,促进衰老的基因表达增加。


这一系列来自SARS-CoV-2感染患者的肺部尸检样本显示出广泛的肺部对感染的异常反应,与病毒载量、免疫反应和死亡前临床疾病的持续时间有关。直接病毒诱导的细胞病变效应和宿主炎症和免疫反应导致早期肺上皮和内皮损伤、肺泡毛细血管屏障功能障碍、肺组织修复过程受损以及广泛的血管血栓形成和纤维蛋白溶解减少。DAD和肺泡-毛细血管屏障破坏是严重COVID-19的突出病理特征。COVID-19与流感不同,SARS-CoV-2感染引起的直接肺损伤,并且引起的免疫反应很严重,不需要继发性细菌共同发病机制。炎症反应是严重 COVID-19进行性和持续性病理生理特征的主要驱动因素。在肺尸检系列中观察到明显的肺纤维化与SOTD和患者年龄相关。在由纤维化引起的 COVID-19 肺炎中观察到一系列肺纤维化疾病、严重急性肺损伤和广泛纤维化有关 。血管功能障碍和血栓并发症是COVID-19的标志性特征。细胞衰老是由稳定生长定义的阻滞由包括p21和p16在内的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂家族调节。发展为严重COVID-19的关键临床危险因素,如高龄、肥胖、糖尿病和血管疾病,都以细胞衰老过程的激活或恶化为特征。


此研究也存在一定的局限性:目前的病例系列允许对具有短期、中期或长期临床病程的 COVID-19患者的肺组织进行检查,但患者总数很少;另一个问题是用于成像和转录组学分析的可用肺标本是否代表整个肺。理解COVID-19在细胞和免疫学水平上的自然史和发病机制可能为疾病进展不同阶段的不同治疗干预提供线索。由于COVID-19病理学的复杂性,与两种直接作用的抗病毒药物(如瑞德西韦)联合治疗可能需要调节破坏性宿主免疫反应的疗法。另一个关键问题是幸存患者中继发于严重COVID-19的肺纤维化尚有待解决。 SARS-CoV-1 和MERS-CoV感染都与长期纤维化肺病有关 。总而言之,这个研究提供了对致命性COVID-19 中进行性肺衰竭和组织修复受损的病理学、免疫学和宿主遗传相关性的深入了解。这里提供的数据强调了这些过程与包括年龄、糖尿病和肥胖在内的常见共病之间的关键科学联系,这些联系可能有助于定义疾病严重程度和恢复的重要决定因素。更全面地了解这些肺部反应和细胞衰老驱动的危险因素之间的具体相互作用,可能对相关疾病标志物的开发和迫切需要的治疗方法至关重要。


文献链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj7790


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