癌症中一种ID2依赖的VHL复合物失活的机制研究

维持癌干细胞特性的分子机制对于肿瘤的发生发展至关重要。ID2蛋白是干细胞中一种主要的调控因子，具有促进干细胞自我更新和维持胶质瘤干细胞特性的作用。HIF2α属于低氧诱导因子α家族，是低氧应激过程中关键的调节因子。目前对于ID2及HIF2α之间的关系，及二者在癌干细胞特性维持过程中发挥作用的机制还未见报道。作者通过质谱分析鉴定出了ID2蛋白上一个关键的磷酸化位点（T27）。研究发现，磷酸激酶DYRK1A和DYRK1B可以特异性磷酸化T27位点。低氧条件可使DYRK1A和DYRK1B激酶失活，进而下调T27位点的磷酸化。而在常氧条件下，可通过脯氨酸羟化酶PHD1激活DYRK1A和DYRK1B。ID2取代VHL相关蛋白Cullin2与VHL泛素连接酶复合物结合，抑制HIF2α的泛素化降解。DYRK1诱导ID2 T27位点的磷酸化抑制ID2和VHL之间的相互作用，维持HIF2α的泛素化。在胶质瘤中，ID2正调控HIF2α的活性。相反，上调DYRK2促进ID2 T27位点的磷酸化，导致HIF2α蛋白稳定性下降，使胶质瘤干细胞的失去特性，抑制肿瘤生长。这些结果为胶质瘤治疗提供了一条新的思路。

An ID2 dependent mechanism for VHL inactivation in cancer.Lee SB,Frattini V,Bansal M,Castano AM,Sherman D,Hutchinson K,Bruce JN,Califano A,Liu G,Cardozo T,Iavarone A,Lasorella A.Nature.2016 Jan 14;529(7585):172-7.